1961年3月22日，病毒学家Anthony Epstein在伦敦参加了一场学术讲座，来自非洲的外科医生Denis Burkitt展示了一种神秘疾病——非洲儿童高发的下颌肿瘤。Epstein却敏锐地感觉到这种淋巴瘤可能是昆虫传播的病毒。此后，Epstein与助手Yvonne Barr在实验室中将Burkitt寄来的肿瘤组织进行体外培养，并在电子显微镜下首次观察到一种新型病毒颗粒。1964年3月，《柳叶刀》正式报道了此发现，病毒以两位发现者命名——Epstein-Barr virus (EBV)，EBV成为第一个被确认与人类肿瘤相关的病毒。

现如今，全球约95%以上的成年人均携带EBV。据世界卫生组织统计，每年约20-25万例新发肿瘤与3000万例非肿瘤疾病直接与EBV感染相关联，其引发的鼻咽癌、伯基特淋巴瘤等疾病对家庭及社会造成严重的疾病负担。此外，EBV感染与多发性硬化症和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的的关系也逐渐被证实。当传统疫苗研发屡屡受挫，重庆医科大学药学院特聘教授张晓带领团队，扎根于抗病毒策略研发领域，创新纳米颗粒技术，探索研发EBV疫苗，在病毒与宿主免疫的博弈中开辟出一条全新的战线。

破解病毒密码创新研发疫苗

EBV是一种广泛存在的病原体，作为最早发现的人类致癌病毒，这种病毒在青少年人群首次感染通常引起传染性单核细胞增多症。据报道，单核细胞增多症的发生会使患者将来罹患霍奇金淋巴瘤的风险约增加3倍。但是，至今临床上仍无特异针对EBV的有效疫苗可用。

面对这一威胁，张晓团队选择迎难而上，将结构生物学与疫苗工程学的交叉研究推向新高度。团队将目光投向EBV侵入人体的关键——病毒表面的糖蛋白。在不断深入研究中他和团队成员认识到，EBV有着复杂的生命周期和感染过程，研发有效的抗EBV感染及再激活策略，通过阻断EBV感染和再激活，进而阻断 EBV相关疾病的发生发展具有重要意义;因此，必须要找到更优的策略来应对它。

这一研究不仅具有重大科学价值，更是响应“健康中国2030”战略中“预防为主”方针的具体实践，通过前沿基础研究推动疫苗自主创新，为国家传染病防控体系建设提供技术支撑。

传统的疫苗设计主要以病毒糖蛋白gp350作为单一靶标，但效果有限。张晓团队独辟蹊径，同时瞄准gHgL、gB和gp42这三种关键病毒糖蛋白。通过分析临床血清样本，他们精确绘制EB病毒的“抗原图谱”，寻找病毒最易被免疫系统攻击的薄弱点。

在早期研究中，团队针对糖蛋白的优势中和表位和高通量的细胞中和模型及动物模型均开展了系列创新工作，相关工作已申请专利。但这只是开始，在接下来的研究中，张晓团队进一步深化多靶标协同开发这一思路。2024年，他们在Nature Communications上发表一项突破性研究成果——一种靶向关键进入糖蛋白的鸡尾酒纳米疫苗。这种疫苗的创新之处在于它同时瞄准上述三个关键靶标，大大提高疫苗保护效果。“纳米颗粒鸡尾酒疫苗在小鼠和新西兰大白兔中均可诱导强效和持久的适应性免疫反应”，张晓在研究报告中指出。

这种纳米疫苗的制备工艺十分精巧，团队使用1，2-二油酰-3-三甲基丙烷铵(DOTAP)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)等材料，利用其自组装性质实现佐剂CpG和MPLA与EBV抗原gHgL、gB和gp42共同递送。研究显示，所有三种具有单一抗原的纳米疫苗都在小鼠中诱导了强效而持久的适应性免疫反应。这些纳米颗粒能够高效地转运到淋巴结，增强抗原内化和树突状细胞的成熟，并诱导显著的生发中心反应。

更为重要的是，这些纳米疫苗诱导的血清抗体比非包封抗原诱导的抗体具有更高的中和滴度。与每种单独的纳米疫苗相比，含有全部三种抗原的鸡尾酒疫苗在体内成功诱导更高滴度的中和抗体，人源化小鼠被动保护实验结果表明能够完全阻断EBV感染。“鸡尾酒纳米疫苗显示出理想的免疫原性，有望成为有效的候选疫苗形式”，张晓在研究报告中指出。这项创新研究标志着我国在EB病毒疫苗领域实现关键突破，为应对新发突发传染病提供了可借鉴的技术路线，体现了国家在生物医药领域战略布局的前瞻性。

张晓的研究远不止于疫苗设计，他深知要战胜EB病毒需要一套完整的“武器系统”。在中和抗体研究中，张晓与厦门大学陈毅歆教授团队成功制备EBV糖蛋白特异性中和抗体库，对部分抗体的中和保护效果和机制开展系统研究。他们陆续报道针对gB的中和抗体3A3、3A5、8C12、8A9，针对gHgL的优势中和抗体6H2、10E4，以及首次报道针对gp42的中和抗体5E3、1A7、6G7。这些中和抗体不仅是预防性或治疗性药物的重要候选分子，其识别的抗原表位也是疫苗免疫原研究的首选靶标。

此外，张晓还与合作团队共同解析获得EBV衣壳蛋白的高分辨率全原子结构，阐明各组装亚基的空间相互作用网络，并提出EBV采用一种新的“压力调节”机制以实现病毒基因组包装、稳定及释放的精准调控。这一发现为开发靶向EBV的特异小分子药物奠定坚实基础。

这些基础研究的突破，不仅为EB病毒药物研发提供了新靶点，更是践行国家“科技自立自强”战略的具体体现，提升了我国在病毒研究和药物创新领域的国际话语权。

推动成果转化造福人类未来

张晓的研究不仅局限于实验室，他一直致力于将科研成果转化为实际应用，造福社会。在EBV疫苗领域，项目团队现已建立了多种疫苗研究平台作为技术储备。这些平台包括抗体Fc融合蛋白、嵌合类病毒颗粒、自组装纳米颗粒及VSV病毒载体等形式，这些候选疫苗均显示出优异的免疫原性。这些平台的建立，使我国在新型疫苗研发领域具备了全链条创新能力，为应对未来可能出现的传染病威胁提供充足的技术储备，完全契合国家生物经济发展规划中对生物医药领域的前瞻布局。更值得关注的是，EBV疫苗项目团队所建立的高通量细胞中和模型与人源化小鼠淋巴瘤模型，为疫苗有效性评价提供了同行认可的标准体系。

在学术交流领域，张晓的身影也频繁出现在国内外EBV相关的学术会议。凭借前期的扎实研究，EBV疫苗研究相关的论文连续获选2023和2024年度川渝科技学术大会优秀论文奖。并受邀在The Lancet, Trends Microbiol, Trends Immunol, npj Vaccines及《中国科学·生命科学》“EB病毒发现60周年”纪念专刊分别对EBV疫苗、中和抗体、病毒结构及病毒-宿主免疫互作等撰写综述，相关工作获 Science、NEJM、Sci Bull和 JCR等高水平杂志正面引用和积极评价。

除了科研工作之外，张晓还积极参与教学和人才培养工作。他将个人的教学体会和科研经验融入到教材中，让更多的学生受益。他还积极指导学生参加各类创新创业竞赛，同学们分别获得重庆市研究生科研创新项目、重庆医科大学研究生拔尖项目、重庆医科大学大学生科学研究与创新实验资助项目等，锻炼学生的创新精神和实践能力。

作为研究生导师，张晓始终坚持“为党育人、为国育才”的使命，注重德育引领与科研创新的结合，全面培养具有创新能力的高层次人才。在教学过程中，他坚持三大育人理念——德育引领育人、科研融入育人、特色创新育人，即将思想政治教育与科研工作的有机结合、将科研成果与教学内容紧密结合，培养具有国际视野的创新型人才。正是这些努力，让他在研究生培养中取得显著成效，已有多人次在国际优秀期刊发表论文。

通过“教学促进科研、科研反哺教学”的人才培养模式，张晓团队为国家生物医药战略新兴产业发展输送了大量高端人才，这种产学研协同创新的模式正是国家创新驱动发展战略在高校层面的生动实践。

2025年6月，中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、钟茜教授团队在EB病毒感染机制研究中取得突破性研究成果，首次发现R9AP分子是EBV感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，颠覆了“EBV感染B细胞与上皮细胞受体截然不同”的传统认知。这一发现为理解EBV感染机制和新型EBV疫苗靶标确认提供了更新的科学依据，也为团队的疫苗研究提供了新方向。不久的将来，EBV疫苗将与HPV疫苗一样成为癌症预防的利器，这枚潜伏半个世纪的肿瘤病毒，终将被人类破解。

随着国家新一轮生物经济发展规划的深入推进，张晓团队的研究将在提升国民健康水平、推动生物医药产业升级等方面发挥积极作用，为实现高水平科技自立自强贡献重要力量。

现在，这位年轻的科学家正带领着他的团队，用一步步坚实的脚印，向着未来前进。